GLP-1: Η Νέα Ελπίδα για τη Θεραπεία του Διαβήτη και της Παχυσαρκίας !

H τελευταία γενιά αντιογκωδών φαρμάκων έχει κατακτήσει τον κόσμο, χάρη στην αποτελεσματικότητά τους στη θεραπεία του διαβήτη και τη μείωση του βάρους.

Ωστόσο, αυτά τα φάρμακα έχουν και μια λιγότερο γνωστή υπερδύναμη: την ικανότητα να καταπολεμούν τη φλεγμονή.

Πειστήρια υποδηλώνουν ότι τα φάρμακα που ταξινομούνται ως αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 - μια κατηγορία που περιλαμβάνει εμπορικές ονομασίες όπως Mounjaro και Wegovy - μπορούν να μειώσουν τη φλεγμονή στο ήπαρ, τους νεφρούς και την καρδιά. Τα φάρμακα φαίνεται ακόμη και να μειώνουν τη φλεγμονή στον εγκέφαλο, οδηγώντας τους επιστήμονες να ελπίζουν ότι οι ενώσεις θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του Πάρκινσον και της νόσου Αλτσχάιμερ, και των δύο χαρακτηρίζονται από φλεγμονή στον εγκέφαλο. Πρόσφατη ανασκόπηση1 απαριθμεί περισσότερες από 20 κλινικές δοκιμές που διερευνούν τα φάρμακα ως θεραπείες για τις δύο καταστάσεις.

«Η επόμενη γενιά φαρμάκων θα μπορούσε να κατευθυνθεί ακόμη περισσότερο για να μειώσει αυτούς τους νέους οδούς φλεγμονής που έχουμε εντοπίσει», λέει ο Daniel Drucker, ενδοκρινολόγος στο Πανεπιστήμιο του Τορόντο στον Καναδά, ο οποίος συν-έγραψε μια μελέτη2 που διερευνά πώς τα φάρμακα καταπολεμούν τη φλεγμονή που δημοσιεύθηκε τον περασμένο μήνα. «Ίσως θα ήταν πιο αποτελεσματικοί». Σωματικές επιδράσεις

Οι αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 περιλαμβάνουν τη semaglutide, η οποία διατίθεται στο εμπόριο ως Wegovy για την παχυσαρκία και Ozempic για τον διαβήτη, και την τιζερπατίδη, η οποία διατίθεται στο εμπόριο ως Mounjaro για τον διαβήτη και Zepbound για την παχυσαρκία. Τα φάρμακα μιμούνται μια ορμόνη του εντέρου που ονομάζεται γλυκαγόνο-όπως πεπτίδιο 1 (GLP-1), η οποία δρα στον εγκέφαλο για να καταστέλλει την όρεξη, εκτός από τον έλεγχο των επιπέδων σακχάρου στο αίμα. Όμως, μια σειρά ευρημάτων, πολλά από τα οποία έγιναν τα τελευταία χρόνια, αναδεικνύουν την ικανότητα της ορμόνης και των μιμητών της να καταπραΰνουν τη φλεγμονή, που προκαλείται από μια επιθεώρηση κυττάρων του ανοσοποιητικού συστήματος και χημικών ουσιών του ανοσοποιητικού συστήματος.

Σε μια πειραματική διαδικασία, ένας αγωνιστής υποδοχέων GLP-1 που ονομάζεται liraglutide ανακουφίζει από τη φλεγμονή του ήπατος σε ποντίκια με λιπώδες ήπαρ3. Μια παρόμοια επίδραση παρατηρήθηκε σε μια πιλοτική μελέτη σε ανθρώπους4. Σε άλλες πειραματικές διαδικασίες σε ποντίκια, το liraglutide έδειξε αντιφλεγμονώδη δυναμική στους νεφρούς5 και την καρδιά6. Και το GLP-1 μειώνει τη φλεγμονή στο λιπώδη ιστό σε παχύσαρκα και διαβητικά ποντίκια7.

«Γνωρίζουμε από μελέτες σε ζώα και σε ανθρώπους ότι το GLP-1 φαίνεται να μειώνει τη φλεγμονή σχεδόν παντού», λέει ο Drucker.

Οι μειώσεις του σωματικού βάρους και του σακχάρου στο αίμα που τα φάρμακα προκαλούν πιθανότατα βοηθούν στον έλεγχο της φλεγμονής. Αλλά ορισμένες από τις αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των φαρμάκων ξεκινούν ακόμη και πριν επιτευχθεί ουσιαστική απώλεια βάρους. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο οι επιστήμονες πιστεύουν ότι υπάρχει ξεχωριστός μηχανισμός. Κοινή λογική

Ο Drucker και οι συνεργάτες του παρατήρησαν μια πιθανή ένδειξη: οι υποδοχείς για το GLP-1 είναι σπάνιοι στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε πολλά όργανα στα οποία η ορμόνη και τα μιμητές της μειώνουν τη φλεγμονή, αλλά είναι άφθονα στον εγκέφαλο. Για να δοκιμάσουν τον ρόλο του νευρικού συστήματος, η ομάδα του Drucker ξεκίνησε με την πρόκληση συστηματικής φλεγμονής σε ποντίκια.

«Πολλαπλά φάρμακα GLP-1 έκαναν αυτά τα ποντίκια καλύτερα και μείωσαν τη φλεγμονή», λέει ο Drucker. Αλλά όταν οι ερευνητές χρησιμοποίησαν είτε γενετικές μεθόδους είτε φάρμακα για να μπλοκάρουν τους υποδοχείς GLP-1 στον εγκέφαλο των ζώων, τα φάρμακα GLP-1 δεν μείωσαν πλέον τη φλεγμονή σε πολλαπλούς ιστούς. Τα ευρήματα δημοσιεύθηκαν στο Cell Metabolism τον Δεκέμβριο2.

Η μελέτη βοηθά να μετακινηθεί το πεδίο προς τα εμπρός αποδεικνύοντας ότι, τουλάχιστον στα ποντίκια, οι αντιφλεγμονώδεις επιδράσεις των φαρμάκων επιτυγχάνονται απευθείας μέσω των υποδοχέων GLP-1 και διαμεσολαβούνται από τον εγκέφαλο, λέει ο Nigel Greig, φαρμακολόγος στο Εθνικό Ινστιτούτο Υγείας στο Μπέαλτιμορ, Μέριλαντ. Επισημαίνει ότι προηγούμενες μελέτες8 έχουν διαπιστώσει ότι μόνο ένα μικρό ποσό αυτών των φαρμάκων μπορεί να εισέλθει πραγματικά στον εγκέφαλο. «Είναι εντυπωσιακό που η είσοδος στον εγκέφαλο είναι τόσο χαμηλή, αλλά είναι τόσο σημαντική για την αντιφλεγμονώδη δράση, τόσο συστηματικά όσο και εντός του εγκεφάλου», λέει ο Greig.

Στόχευση παθολογικών πρωτεϊνών

Οι αντιφλεγμονώδεις δυνάμεις των φαρμάκων GLP-1 έχουν προοπτική για τη θεραπεία νευροεκφυλιστικών ασθενειών όπως ο Πάρκινσον και η νόσος Αλτσχάιμερ. Και τα δύο χαρακτηρίζονται από νευροφλεγμονή που δεν στοχεύεται αποτελεσματικά από τις τρέχουσες θεραπείες. Και και στις δύο διαταραχές, παθολογικές πρωτεΐνες - για παράδειγμα, η βήτα-αμυλοειδές στην Αλτσχάιμερ και η άλφα-συνουκλεΐνη στον Πάρκινσον - αλληλεπιδρούν με ορισμένους υποδοχείς στον εγκέφαλο για να προκαλέσουν μια αλυσίδα γεγονότων που προκαλούν φλεγμονή.

Η υπερβολική φλεγμονή μπορεί να συμβάλει στην ασθένεια, λέει ο Greig. Αλλά οι αγωνιστές υποδοχέων GLP-1 φαίνεται να έχουν την ικανότητα να καταπολεμούν τη φλεγμονή στον εγκέφαλο ώστε σημαντικές διαδικασίες, όπως η γέννηση νέων νευρώνων, να μπορούν να συνεχίσουν να συμβαίνουν, σημειώνει.

Σε μια κλινική δοκιμή, ένας αγωνιστής υποδοχέων GLP-1 που ονομάζεται exenatide οδήγησε σε μεγαλύτερη βελτίωση στις κινητικές ικανότητες των ανθρώπων με Πάρκινσον από ό,τι ένα εικονικό φάρμακο8. Μια δοκιμή αξιολογεί τώρα το φάρμακο σε μια μεγαλύτερη πληθυσμό ανθρώπων με Πάρκινσον, και θα πρέπει να ολοκληρωθεί φέτος. Εν τω μεταξύ, τουλάχιστον δύο κλινικές δοκιμές δοκιμάζουν τη semaglutide ως θεραπεία για τη νόσο Αλτσχάιμερ πρώιμου σταδίου.

Η αντιφλεγμονώδης δράση των φαρμάκων θα μπορούσε επίσης να βοηθήσει να ενισχυθεί η αποτελεσματικότητά τους έναντι του διαβήτη και της παχυσαρκίας, λέει ο Vinicius de Frias Carvalho, βιολόγος στο Εργαστήριο Φλεγμονής στο Ινστιτούτο Oswaldo Cruz στο Ρίο ντε Τζανέιρο της Βραζιλίας. Και οι δύο καταστάσεις «είναι επίσης φλεγμονώδεις ασθένειες», λέει. Η αντιφλεγμονώδης δράση της semaglutide θα μπορούσε να διαδραματίσει ρόλο σε ένα αποτέλεσμα που πρόσφατα απασχόλησε τα πρωτοσέλιδα: το φάρμακο παρέχει ισχυρή προστασία από καρδιαγγειακές παθήσεις σε άτομα με παχυσαρκία.

Η χρήση φαρμάκων GLP-1 για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή θα μπορούσε να επεκταθεί ακόμη περισσότερο, λέει ο Greig, ειδικά δεδομένης της έλλειψης σημαντικών ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων. «Υπάρχουν τόσες πολλές συστηματικές διαταραχές όπου υπάρχει ένα φλεγμονώδες συστατικό», λέει. Έχει νόημα, λέει, να δοκιμάσετε τα φάρμακα εναντίον τέτοιων διαταραχών αν δεν υπάρχει αποτελεσματική

Τα φάρμακα GLP-1 έχουν τη δυνατότητα να θεραπεύσουν ή να βελτιώσουν μια σειρά από ασθένειες, συμπεριλαμβανομένου του διαβήτη, της παχυσαρκίας, του Πάρκινσον και της νόσου Αλτσχάιμερ. Οι αντιφλεγμονώδεις ιδιότητές τους φαίνεται να παίζουν ρόλο σε αυτές τις επιδράσεις.

Η έρευνα για τα φάρμακα GLP-1 συνεχίζεται και είναι πιθανό να αποκαλύψει νέες πιθανές χρήσεις για αυτά τα φάρμακα στο μέλλον.

Ειδικότερα, οι έρευνες για τα φάρμακα GLP-1 επικεντρώνονται στα ακόλουθα:Βελτιωμένη αποτελεσματικότητα για τη θεραπεία του διαβήτη και της παχυσαρκίας: Οι ερευνητές εργάζονται για να αναπτύξουν φάρμακα GLP-1 που είναι πιο αποτελεσματικά στη μείωση του σακχάρου στο αίμα και του βάρους.
Νέες χρήσεις για τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή: Οι ερευνητές διερευνούν τη χρήση φαρμάκων GLP-1 για τη θεραπεία μιας σειράς ασθενειών που σχετίζονται με τη φλεγμονή, συμπεριλαμβανομένων των καρδιακών παθήσεων, των αυτοάνοσων διαταραχών και του καρκίνου.
Ασφαλής και αποτελεσματική χρήση σε παιδιά: Οι ερευνητές διεξάγουν κλινικές δοκιμές για να αξιολογήσουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των φαρμάκων GLP-1 σε παιδιά.

Τα φάρμακα GLP-1 έχουν τη δυνατότητα να αλλάξουν ριζικά τον τρόπο με τον οποίο αντιμετωπίζουμε πολλές σοβαρές ασθένειες.